2020年8月，《Molecular Genetics & Genomic Medicine》以封面论文正式在线刊登了国家儿童医学中心复旦大学附属儿科医院肾脏科徐虹课题组和苏州大学儿童医院合作的研究论文 “COQ8B nephropathy: Early detection and optimal treatment”。宋晓翔医师为第一作者，徐虹教授、饶佳研究员为共同通讯作者。
联合国家儿童医学中心互联网+肾脏专科联盟的多家团队，该研究基于中国儿童遗传性肾脏病数据库，率先报道了COQ8B基因缺陷相关肾病的队列研究。回顾性分析了中国儿童COQ8B基因缺陷的表型特点，常染色体隐性遗传的致病基因变异谱系特征，证实了辅酶Q10（CoQ10）用于儿童遗传性肾脏病的蛋白尿治疗效果，为儿童COQ8B基因缺陷相关肾病的治疗带来了一把关键的钥匙。
遗传性肾脏病是儿童慢性肾脏病（CKD）的主要病因之一，儿童常见的遗传性肾脏病如Alport综合征、激素耐药肾病综合征（SRNS）、Dent病等，其中包括COQ8B基因缺陷导致的SRNS。COQ8B基因参与CoQ10合成代谢通路，对CoQ10的合成起至关重要的作用。国际上对COQ8B基因缺陷的患儿进行辅酶Q10的补充治疗已有成功个案报道，然而缺乏大样本队列研究。
课题组从中国儿童遗传性肾脏病数据库（Chinese Children Genetic Kidney Disease Database，CCGKDD，www.ccgkdd.com.cn）中收集了345名SRNS、非肾病范围蛋白尿或不明原因的CKD3-5期患儿信息，分析基因检测结果后，筛选出来自17个家庭的COQ8B基因缺陷的肾病综合征患儿共20例（2014年1月至2019年5月）。结果显示在SRNS、非肾病范围蛋白尿或不明原因CKD的中国患儿中，COQ8B复合杂合致病变异携带的患者比例为5.8%。这些患儿的疾病特征为青少年发病并伴有轻到中度蛋白尿、大部分伴有镜下血尿、水肿和/或高血压。由于起病较为隐匿，许多患儿在诊断时已经进展为CKD，部分患儿快速进展为终末期肾病（ESRD）。得益于尿液筛查的推广应用和基因检测的开展，部分患儿能够在无症状蛋白尿时期得到正确的基因诊断。在该队列中，5名患儿在肾功能衰竭前就获得遗传分子学诊断，并开启了辅酶Q10替代治疗。在辅酶Q10每日口服15-30mg/Kg治疗后，随访到3-6个月尿蛋白的水平均显著减低，在随访24个月内尿蛋白水平得到明显控制。以进入ESRD为终点事件分析，初步证实辅酶Q10治疗组能延缓进入ESRD的病程。因而，早期进行基因诊断并使用辅酶Q10的患儿相较于延迟诊断的患儿显示出更好的临床结局。此外，本队列中已进入ESRD才获得明确诊断的COQ8B基因缺陷相关肾病的7例患儿，在成功获得肾移植后随访无肾病复发。
中国儿童肾脏病学者提出，对于COQ8B基因缺陷的肾病患儿，早期诊断并使用辅酶Q10治疗是关键。临床医师需要对此类患儿进行长期随访，注意血压、蛋白尿、肾功能的改变，从而更好地监测病情变化，并科学指导肾脏移植。
该研究队列的发表也引起了国际学者的持续关注，并与2022年联合国际多个研究团队，由国际足细胞研究网络（PodoNet Consortium）、德国线粒体研究联盟（mitoNET Consortium）、中国儿童遗传性肾脏病数据库联合体（CCGKDD Consortium）携手发表了国际上最大的辅酶Q10功能缺陷相关肾病的两项队列研究。
首先进行了系统的文献综述、PodoNet、mitoNET和CCGKDD注册查询和在线调查，收集了251例患者的全面临床和遗传数据，涉及173例已发表(47次更新)和78例新病例。 COQ2、COQ6和COQ8B致病变异个体中位年龄分别为1.0、1.2和9.8岁时首次诊断出肾脏疾病。 34%的COQ2、10.8%的COQ6和70.7%的COQ8B变异个体在诊断时发生孤立性肾脏损害。 典型的婴儿多器官受累占COQ2变异队列的22%，其中47%在中位年龄2.7岁时出现神经系统症状。 SRNS和感音神经性听力损失的相关性被证实为COQ6变异的独特表型，听力损害在平均三岁时表现出来。 在5岁之前进展为ESRD，发生在50%的COQ2和COQ6致病变异患者，但无一例发生在COQ8B变异携带者，在成年期所有6致病变异患者的肾脏存活率都很低(20-25%)。 许多序列变异，包括特定地区的创始者突变，在发病年龄、肾脏和非肾脏表现以及肾脏生存期方面具有不同的临床特征。 在COQ8B变异队列中，双等位截短变异往往表现较轻的肾脏表型。 因而，大型队列研究中发现的显著的家族内和家族间表型变异，提示疾病严重程度可能与遗传和非遗传修饰相关。 随后，研究组募集并分析了全球116名因COQ2、COQ6或COQ8B基因双等位致病变异导致的原发性CoQ10缺乏而服用CoQ10补充剂的患者的信息。 随访时间中位数为2年。 评估了治疗对蛋白尿的影响，并分析了41例小于18岁的CKD1-4期患者在治疗开始时的肾脏生存期，并与基因型、年龄、肾功能和蛋白尿相匹配的未治疗队列进行了比较。 补充CoQ10与12个月时蛋白尿显著持续减少88%相关。 蛋白尿完全缓解在COQ6疾病中更为常见。 补充CoQ10可显著更好地保存肾功能(5年无肾衰竭生存率62% vs. 19%)，并改善一般情况和神经系统表现。 治疗的副作用不常见且轻微。因此，国际学者们强调，所有被诊断为原发性CoQ10缺乏症的患者都应该早期和终身补充CoQ10，以减缓肾脏疾病的进展，并防止其他器官的进一步损害。
原文链接
1. Song X, Fang X, Tang X, Cao Q, Zhai Y, Chen J, Liu J, Zhang Z, Xiang T, Qian Y, Wu B, Wang H, Zhou W, Liu C, Shen Q, Xu H, Rao J. COQ8B nephropathy: Early detection and optimal treatment. Mol Genet Genomic Med. 2020 Aug;8(8):e1360. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/mgg3.1360
2. Drovandi S, Lipska-Ziętkiewicz BS, Ozaltin F, Emma F, Gulhan B, Boyer O, Trautmann A, Ziętkiewicz S, Xu H, Shen Q, Rao J, Riedhammer KM, Heemann U, Hoefele J, Stenton SL, Tsygin AN, Ng KH, Fomina S, Benetti E, Aurelle M, Prikhodina L, Schijvens AM, Tabatabaeifar M, Jankowski M, Baiko S, Mao J, Feng C, Deng F, Rousset-Rouviere C, Stańczyk M, Bałasz-Chmielewska I, Fila M, Durkan AM, Levart TK, Dursun I, Esfandiar N, Haas D, Bjerre A, Anarat A, Benz MR, Talebi S, Hooman N, Ariceta G; PodoNet Consortium; mitoNET Consortium; CCGKDD Consortium, Schaefer F. Variation of the clinical spectrum and genotype- phenotype associations in Coenzyme Q10 deficiency associated glomerulopathy. Kidney Int. 2022 Apr 26:S0085-2538(22)00338-6. https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0085-2538(22)00338-6
3. Drovandi S, Lipska-Ziętkiewicz BS, Ozaltin F, Emma F, Gulhan B, Boyer O, Trautmann A, Xu H, Shen Q, Rao J, Riedhammer KM, Heemann U, Hoefele J, Stenton SL, Tsygin AN, Ng KH, Fomina S, Benetti E, Aurelle M, Prikhodina L, Schreuder MF, Tabatabaeifar M, Jankowski M, Baiko S, Mao J, Feng C, Liu C, Sun S, Deng F, Wang X, Clavé S, Stańczyk M, Bałasz-Chmielewska I, Fila M, Durkan AM, Levart TK, Dursun I, Esfandiar N, Haas D, Bjerre A, Anarat A, Benz MR, Talebi S, Hooman N, Ariceta G; PodoNet Consortium; mitoNET Consortium; CCGKDD Consortium, Schaefer F. Oral Coenzyme Q10 supplementation leads to better preservation of kidney function in steroid-resistant nephrotic syndrome due to primary Coenzyme Q10 deficiency. Kidney Int. 2022 May 25: S0085-2538(22)00379-9. https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0085-2538(22)00379-9
