近日，由国家儿童医学中心 复旦大学附属儿科医院徐虹教授领衔的中国儿童先天性肾脏和尿路发育异常（CAKUT）多中心队列研究首次在国际上系统描绘了不同CAKUT临床表型的遗传谱系特征，并结合大样本随访队列探讨CAKUT患儿疾病进展的风险因素，相关研究成果发表于肾脏病领域著名学术期刊--欧洲肾脏病学会官方杂志《Nephrology Dialysis Transplantation》。
儿童慢性肾脏病和尿毒症的首要病因的CAKUT是出生缺陷常见的病因之一，其发病率高，每千名活产婴儿中就有0.8-10人患病。CAKUT临床表型多样，包含有泌尿系统解剖学异常的一系列疾病,可单独影响肾脏和/或下尿路，也可合并肾外表型，；泌尿系统受累可表现为单侧，也可累及双侧；同一患儿也可同时出现不同形式的CAKUT表型存在。遗传缺陷是CAKUT发生的重要基础。由于其表型多样，病因复杂，转归不同，因此需要在大样本人群中探究不同临床表型的遗传谱系特征，结合起病形式、临床转归等找寻进展至尿毒症的风险因素，以实现早期精准诊断、及时干预、优生优育和生存质量的提高。
研究团队分析了2014年至2020年国家儿童医学中心肾脏专科联盟的中国儿童遗传性肾脏病数据库（https://www.ccgkdd.com.cn）和智因东方数据库共925例行遗传学检测的CAKUT儿童相关数据。其中有96例CAKUT患儿（10.3%）获得了分子诊断：72例（8%）为单基因变异，20例（2%）为拷贝数变异，4例（0.4%）为染色体异常。其中PAX2基因变异（26%）和17q12片段缺失（8%）检出频率最高。不同CAKUT的临床表型其致病基因突变谱系不同，合并家族史、肾外表型或双侧肾发育不良患儿获得遗传诊断的可能性更高，检测阳性率均大于20%。
为探究包括遗传因素在内的CAKUT患儿肾功能进展相关危险因素，研究团队进一步分析了来自中国儿童遗传性肾脏病数据库的584名CAKUT患儿的详细临床信息及随访数据。在中位4.7年的随访中，82例（14.0%）患儿在中位年龄13岁时进展为尿毒症。多因素分析表明，孤立肾、后尿道瓣膜、双侧肾发育不良、早产及存在相关遗传变异（包括PAX2、TNXB、EYA1、HNF1B、GATA3变异）是患儿进展至尿毒症的独立危险因素，提示在这些患儿中更需要临床密切监测及随访。
本研究首次在中国大样本队列中结合详细的CAKUT表型和肾外表型，刻画不同CAKUT临床表型的遗传谱系，揭示儿童CAKUT人群中的常见变异及同一分子诊断的不同CAKUT表型，为临床分子检测决策提供一定依据。同时结合全面临床表型、基因型和肾功能进展的转归，不仅展现我国该队列人群CAKUT常见起病形式包括重要的产前诊断以及特定人群进行的必要的超声和膀胱输尿管反流评估的必要性，更对特定表型或基因型患者的临床转归预测，包括所需的含肾外表型在内的定期全面监测和家庭遗传咨询，优生优育提供真实世界的有力依据。
复旦大学附属儿科医院肾脏科刘佳璐医师为论文的第一作者，武汉儿童医院肾脏科王筱雯主任和河南省儿童医院肾脏科刘翠华主任为并列第一作者，复旦大学附属儿科医院肾脏科徐虹教授和沈茜教授为共同通讯作者。该研究得到了国家儿童医学中心肾脏专科联盟（主要完成单位还包括深圳儿童医院、中山大学附属第一医院、浙江大学医学院附属儿童医院、上海市儿童医院、南京市儿童医院、重庆市儿童医院、中南大学湘雅二医院、温州医科大学附属第二医院、上海交通大学医学院附属新华医院、厦门大学附属第一医院、徐州市儿童医院和厦门市妇幼保健院共15家中心）、北京智因东方转化医学研究中心、复旦大学附属儿科医院泌尿外科和分子诊断中心的大力支持。
复旦大学附属儿科医院徐虹教授团队长期致力于创新性的遗传性肾脏病精准诊治与研究体系的建立和推广，和复旦大学代谢与分子医学教育部重点实验室马端教授团队合作，牵头设计开发国内首个“中国儿童遗传性肾脏疾病数据库”，并依托国家儿童医学中心肾脏专科联盟予以推广应用。基于此，首次报道我国最大样本儿童肾脏病表型谱及致病基因突变谱系，并系统阐明多种常见的中国儿童遗传肾脏病基因型-表型特征，包括CAKUT，肾小球疾病，肾小管疾病，纤毛病，肾结石等，已先后发表10余篇系列学术成果（Clinical Genetics 2019 & 2020 & 2021, JMG 2020, Eur J Med Genet2020，Mol Genet Genomic Med 2020， Pediatric Nephrology 2021， World J Pediatr 2021，Frontiers in Pediatrics 2021，Frontiers in Med 2021 和 BMC Med Genomics 2021等）。此外，团队积极探索儿童遗传性肾脏病靶向干预及管理策略，牵头开展系列临床研究，包括辅酶Q10靶向治疗CoQ通路基因变异肾病，SGLT2抑制剂治疗遗传性肾病蛋白尿，牵头制定中国首个法布雷病和非典型溶血尿毒综合征的儿科多学科诊治策略等（Mol Genet Genomic Med 2020，Orphanet J Rare Dis 2021，KI Report 2022，中华儿科杂志 2023），从早期发现，多学科评估诊疗，及早有效精准干预，遗传咨询等多方面全方位为遗传性肾脏病儿童和家庭提供救治策略，部分研究成果获得“2021年度上海市医学科技奖一等奖”（第一完成人 徐虹教授）。期待更多的研究者加入国家儿童医学中心肾脏专科联盟和中国儿童遗传性肾脏疾病数据库，期待为遗传性肾脏病儿童带来更多福音，也期待在国际上发出中国儿肾的更强音。
